Sandra Maischberger wurde am 25. August 1966 in München geboren.
Aufgewachsen ist sie bürgerlichen Verhältnissen in Frascati bei Rom und in Garching bei München. Fünf Jahre lang besuchte Maischberger als Kind die Schule in Italien, ihre Erstsprache ist damit italienisch. Nach ihrer Rückkehr nach Deutschland besuchte sie bis 1985 das Gymnasium in Garching bei München. Ihr Bruder Martin wurde Archäologe. Nach ihrem Schulabschluss absolvierte Maischberger in der Zeit von 1987 bis 1989 die Journalistenschule München. Bereits nach ihrem Abitur und schon während ihrer Ausbildung arbeitete sie als freie Journalistin im Radioprogramm des Bayerischen Rundfunks. Sie besorgte dort die Redaktion, Moderation, Reportagen und Interviews. Diese Tätigkeit führte sie bis 1993 aus, wobei sie zuletzt die Funktion der Chefin vom Dienst wahrnahm. In den Jahren von 1988 bis 1989 arbeitete Maischberger für den Privatsender Tele5, wo sie unter anderem als Moderatorin beschäftigt war.
Ab 1989 moderierte die Dreiundzwanzigjährige die wöchentliche Jugendsendung "Live aus dem Schlachthof" für den Bayerischen Rundfunk. 1992 folgte die wöchentliche Live-Sendung "Talk im Turm" für den Sender SAT.1. Längst hatte sich Maischberger einen Namen als bewährte Moderatorin und Talkerin gemacht. Das lebendige Gespräch und beharrliche Interview wurde ihr bevorzugtes journalistisches Medium, das sie auch bei den Zuhörern und Zuschauern in Österreich und der Schweiz populär machte. 1992 übernahm Maischberger die Interviewsendung "0137" beim Sender Premiere. In der Zeit von 1993 bis 1994 war Maischberger an der Konzeption von "Spiegel TV Interview" beteiligt, wobei sie die Sendung auch moderierte. Nach dieser Tätigkeit hielt sie sich für längere Zeit im Ausland auf. Im Anschluss daran fungierte sie als freie Mitarbeiterin von "Spiegel TV", für das sie Themenbeiträge, Interviews und Reportagen lieferte. 1994 heiratete sie den Kameramann Jan Kerhart. Gemeinsam wurden sie 2007 Eltern eines Sohnes.
In der Zeit von 1996 bis 1997 übernahm Maischberger die Moderation der Live-Sendung "Freitag Nacht", die im Rahmen von Spiegel TV beim Sender Vox ausgestrahlt wurde und zugleich den Sendetitel "Greenpeace TV" bei RTL. Es folgten freie Mitarbeiten für die Sender WDR, ZDF, Amica und andere. Seit 2000 sahen die Zuschauer die Talkmasterin in der Talksendung "Maischberger" bei n-tv, die an fünf Tagen in der Woche gesendet wurde. Sie avancierte zur Stamm-Talkerin im deutschen Fernsehen. Maischberger wurde indes mit bedeutenden Auszeichnungen geehrt. So erhielt sie 2000 den Hanns-Joachim-Friedrich Preis. Im selben Jahr wurde Maischberger mit dem Deutschen Fernsehpreis ausgezeichnet. Im Jahr darauf teilte sich Maischberger mit dem Entertainer
Günther Jauch die Auszeichnung als "Fernsehmacher des Jahres 2001". 2002 verlieh man Maischberger die Goldene Kamera.
Neben ihrem Talk bei n-tv begann die Moderatorin am 2. September 2003 eine neue Talkshow "Menschen bei Maischberger", die dienstagabends in der ARD ausgestrahlt wird. Als Produzent fungierte der abgetretene TV-Moderator
Alfred Biolek, auf dessen früherem ARD-Sendeplatz ("Boulevard Bio") nun Maischbergers Talk platziert wurde. Auf n-tv blieb Maischberger indes von den Programmeinstellungen des Senders, die im November 2003 aus finanzpolitischen Gründen erfolgten, verschont. Anlässlich des 200. Geburtstags des dänischen Dichters
Hans Christian Andersen im Jahr 2005 wurde Maischberger zur Märchenbotschafterin ernannt, als welche sie für den Kampf der abc-Stiftung gegen Analphabetismus warb. Im Oktober 2004 veröffentlichte Sandra Maischberger "Die musst Du kennen - Menschen machen Geschichte", ein Nachschlagewerk für Kinder mit über 250 der wichtigsten Wissenschaftler, Künstler und Politiker von der Antike bis in die Gegenwart.
Am 21. März 2005 feierte Maischberger ihre 1.000. Sendung bei n-tv. Zum Jubiläum war Bundeskanzler
Gerhard Schröder bei "Maischberger" zu Gast. 2007 ließ sie sich in Berlin nieder. 2008 wurde sie mit der Goldenen Kamera in der Rubrik "Beste Information" ausgezeichnet. Neben zahlreichen TV-Dokumentationen präsentierte sie 2013 die Sendung "Helmut Schmidt und Valéry Giscard d’Estaing – Eine Männerfreundschaft". Im selben Jahr wurde sie Trägerin des Bundesverdienstkreuzes am Bande. Zum 13. Januar 2016 wurde ihre Talkshow in nur noch "Maischberger" umbenannt. Weiter wurde sie 2016 mit dem Medienpreis "Romy" in Kategorie Information ausgezeichnet.