Ettore Bugatti wurde am 15. September 1881 als Sohn des italienischen Kunsthandwerkers Carlo Bugatti in Mailand geboren.
Sein Vater war Designer, Dekorateur und Architekt, sein väterlicher Großvater Giovanni Luigi Bugatti war ebenfalls Architekt und Bildhauer. Bugatti verbrachte seine Kinder- und Jugendjahre in seiner Geburtsstadt. Aufgewachsen ist er in wohlhabenden Verhältnissen mit seinem Bruder Rembrandt Bugatti, der Tierbildhauer wurde. Seine Tante Luigia Bugatti war mit dem Maler Giovanni Segantini liiert. Bereits im Kindesalter galt sein Interesse den ersten Automobilen und der Technik. Mit 17 Jahren begann Bugatti 1898 eine Ausbildung in der Fahrradfabrik Prinetti & Stucchi. 1899 konstruierte er hier sein erstes motorisiertes Dreirad namens Type 1 mit zwei De Dion-Bouton-Einzylindermotoren. Ab 1900 bestritt er damit sein erstes Auto-Rennen. 1901 bezog er gemeinsam mit Graf Gian Oberto Gulinelli eine Werkstatt in Ferrara, wo sie gemeinsam einen Soprtwagen entwickelten. 1902 gewann er den Grand Prix des Autosalons Mailand. Noch im selnem Jahr, 1902, endete die Zusammenarbeit, als Ettore Bugatti nach Niederbronn zu De Dietrich als Chefingenieur wechselte.
Für die Jahre 1904 bis 1906 wechselte er erneut als Ingenieur zu Hermes-Simplex, die unter anderem bei Société Alsacienne de Construction Mécanique in Graffenstaden (SACM) produzierten. 1907 heiratete er Barbara Maria Giuseppina Mascherpa, mit der er sich im elsässischen Dorlisheim/Molsheim niederließ. Am 26. März 1907 errichtete er im Molsheim seine erste Werkstatt mit Planungsbüro, die allein seinen Namen führte. In den folgenden Monaten konstruierte Bugatti einen Rennwagen mit Vierzylinder-Motor und Kardanwellenantrieb. Für die Finanzierung des Baus weiterer Fahrzeuge nahm er am 1. September 1907 eine Anstellung bei der Gasmotoren-Fabrik Deutz AG in Köln an. Es wurde eine fruchtbare Zusammenarbeit, in der Bugatti für die Entwicklung von zwei Vierzylindermodellen verantwortlich wurde. Am 15. Januar 1909 wurde in Köln sein Sohn Jean geboren. Es folgten ein weiterer Sohn und zwei weitere Töchter. Am 15. Dezember verließ Ettore Bugatti Deuz in Köln. Mit dem finanziellen Rückhalt aus seiner Abfindung, kehrte er in seine Werkstatt in Molsheim zurück.
Zum 1. Januar 1910 wurde er Mieter der Hallen der ehemaligen Färberei Molsheim. Schnell wuchs das Unternehmen zu ansehnlicher Größe. 1911 konstruierte er hier in Volumenfertigung für Peugeot den BP11, der als Bébé populär wurde. Bis 1913 entstanden mehr als 3.000 Einheiten für Peugeot. Mit dem monitären Erfolg konnte sich Bugatti weiter auf den Motorsport konzentrieren, und mit dem 1914 eingeführten Typ 13, mit damals futuristischem Vierventil-Motor, erste Erfolge feiern. Der Krieg unterbrach seine Karriere nicht vollends; für das Millitär konstruierte er in Paris Flugzeugmotoren. Bis nach dem Ersten Weltkrieg behauptete sich der Sportwagen Typ 13, der noch im Jahr 1921 beim Grand Prix von Brescia die Plätze 1 bis 4 belegen konnte. Weiter entwickelte Ettore Bugatti den ersten Sportwagen mit Kompressor-Motor. Da die Rennwagen von französischen Piloten gesteuert wurden, wurde die französische Rennfarbe blau zum inoffiziellen Markenzeichen von Bugatti. Ein weiteres charakteristisches Markenzeichen wurde der markante Bugatti-Kühlergrill in Hufeisenform mit einem tanzenden Elefanten als Kühlerfigur.
Mit dem Bau von monumentalen Luxuslinern, wie dem Typ 41 Royal (1926) oder dem Typ 50 (1930) mit erstem Achtzylinder mit zwei obenliegenden Nockenwellen, stieg Bugatti zum bedeutendsten Konstrukteur der frühen Automobilgeschichte auf. Mit 12,7-Liter-Motor, 6,5 Meter länge, knapp 300 PS und einer Höchstgeschwindigkeit von 200 km/h übertraf der Bugatti Royal, in Anlehnung an die Architektur des Art Deco, alle Vorstellungen des technisch Möglichen. Unter dessen gewann Bugatti 1931 das dritte Mal in Folge den Grand Prix von Monaco. 1933 trat sein Sohn Jean Bugatti in das Unternehmen ein, der für das US-Unternehmen Duesenberg mitverantwortlich für den riesigen 16-Zylinder-Motor wurde und als Karossier entscheidenden Einfluss auf die Entwicklungen in Molsheim hatte. Masgeblichen Anteil hatte er auch an den Bauformen der berühmten Supersportwagen Bugatti Typ 57 Atalante und Atlantic, mit denen Bugatti in den Jahren 1937 und 1939 die 24-Stunden-Rennen von Le Mans gewinnen konnte. 1936 übernahm Jean Bugatti auch die Geschäftsführung von seinem Vater. Ettore Bugatti konzentrierte sich im Anschluss auf die Produktion von Autorail-Zügen, was dem Unternehmen das Überleben in der Weltwirtschaftskrise sicherte.
Kurz nach dem Ausbruch des Zweiten Weltkrieges, am 11. August 1939, verunglückte sein Sohn Gianoberto Maria Carlo "Jean" Bugatti bei der Testfahrt eines T57 Tank Atlantic nahe Duppigheim tödlich. Den Verlust konnte der Vater nicht überwinden. Ettore Bugatti starb am 21. August 1947 in Paris. Die Geschäftsführung ging an Roland Bugatti über. Bis zum Typ 101 (1956) wurden 6.606 Fahrzeuge gebaut. Hispano-Suiza-Mericier übernahm 1956 das Werk Molsheim und verkaufte es 1991 an den Finanzmakler Romano Artioli, der im italienischen Modena den Bugatti EB 110, als damals schnellsten Seriensportwagen der Welt, entwickelte. 1998 ging Bugatti im Volkswagen-Konzern auf. Im französischen Nationalmuseum in Mühlhausen wurden rund 100 der schönsten Fahrzeuge aus Bugattis Schmiede in eine Ausstellung überführt. Darunter auch der legendäre Bugatti Royale.