Orenthal James Simpson wurde am 9. Juli 1947 in San Francisco als Sohn einer Arbeiterfamilie geboren.
Aufgewachsen ist er mit einem Bruder, Melvin Leon Simpson, und zwei Schwestern, Shirley Simpson-Baker und Carmelita Simpson-Durio, in bürgerlichen Verhältnissen. Seine Eltern ließen sich 1952 scheiden. Bereits als Kind zeigte er ein außerordentliches sportliches Talent, weshalb er in zahlreichen Sportschulen mit Stipendien gefördert wurde. Nach Abschluss der High School studierte er an der University of Southern California, wo er 1968 die Heisman Trophy gewann. Darauf startete O. J. Simpson 1969 als Draft seine Karriere als professioneller Football-Spieler im Team der "Buffalo Bills" New York, wo er als Runningback zu einem der populärsten Spieler avancierte. Indes heiratete er am 24. Juni 1967 Marguerite L. Whitley. Aus der Beziehung gingen die drei Kinder Arnelle L. Simpson (4. Dezember 1968), Jason L. Simpson (21. April 1970) und Aaren Lashone Simpson (24. September 1977) hervor. Nach seinem glanzvollen Aufstieg in die NFL wurde O. J. Simpson 1973 "Player of the Year". Im selben Jahr durchbrach er als erster Spieler der National Football League die 2.000 Yards Marke. 1975 stellte er mit 23 Touchdowns in einer Spielzeit einen neuen Weltrekord auf, der ihm abermals den Titel "Player of the Year" bescherte und ihn zur Top-5 der bestbezahltesten Spieler des Sports aufsteigen ließ. 1978 wechselte er zu den "San Francisco 49ers".
Im Jahr 1979 ertrank sein erstgeborener Sohn Aaren einen Monat vor seinem 2. Geburtstag im Pool der Familie. Kurz darauf ließen sich Simpson und Marguerite scheiden. Wenige Wochen später trat er überraschend vom Profi-Football zurück und fungierte für eine gewisse Zeit als Sportkommentator. Noch bevor seine erste Ehe geschieden war zog er nach Los Angeles, wo sich eine Beziehung zu der 17jährigen Kellnerin Nicole Brown entwickelte. Mit wenig Erfolg versuchte sich Simpson während dieser Zeit als Golfspieler. Des weiteren wurde er eine populäre Werbefigur des Autovermieters "Herz", für den er regelmäßig Golftournieren teilnahm. 1985 heiratete er Nicole Brown, die den Doppelnamen Brown-Simpson annahm. Gemeinsam wurden sie Eltern der zwei Kinder Sydney Brooke Simpson (17. Oktober 1985) und Justin Ryan Simpson (6. August 1988). In seiner zweiten Ehe zeigte sich O. J. Simpson als äußerst eifersüchtiger Ehemann. Mehrfach beklagte sich Nicole Brown-Simpson bei Freunden der Familie darüber, dass sie von ihrem Ehemann geschlagen würde. In der Öffentlichkeit sagte sie, dass sie sich die Verletzungen bei scherzhaften Kämpfen mit ihren Ehemann selbst zugezogen hätte. 1988 machte O. J. Simpson Schlagzeilen, da er eine Karriere als Schauspieler anstrebte. So war er in der Kriminalkomödie "Die nackte Kanone" in der Rolle eines Detektivs zu sehen.
Anfang der 1990er eskalierte die eheliche Situation und 1992 wurde die Ehe auf Nicole Brown-Simpsons Wunsch geschieden. Am 12. Juni 1994 zwischen 22:00 und 22:20 wurden Nicole Brown-Simpson und ihr Partner Ron Goldman in ihrem Haus ermordet. Tatzeugen sind bis heute nicht bekannt. Als am nächsten Tag O. J. Simpson von der Polizei verhört werden sollte, kam es zu einer spektakulären Verfolgungsjagd, die mehrere Stunden von einem Helikopter der CNN begleitet, kommentiert und live im Fernsehen übertragen wurde. Mit diesem Verhalten brachte sich O. J. Simpson in direkten Mordverdacht und lieferte den Einstand zu einem der spektakulärsten Indizienstrafprozesse der Kriminalgeschichte der Vereinigten Staaten. Bereits zu diesem Zeitpunkt teilten die Ereignisse die Gemüter des Landes. So waren es insbesondere Bürger afroamerikanischer Abstammung, die sich auf die Seite O. J. Simpsons stellten, da dieser, so wurde befürchtet, Opfer "Weißer" Justiz werden würde. Um alledem entgegen zu treten, bestand sowohl die Anklage als auch die Verteidigung aus einem gemischten Team aus farbigen und weißen Anwälten, des weiteren stammten die Eltern des vorsitzenden Richters Lance Ito aus Ostasien. Auf dem Prozesshöhepunk, bei dem O. J. Simpson als Alibi angab, er hätte Golfbälle zu der Zeit des Mordes am rückseitigen Gelände seines Golf-Clubs geschlagen, wurde über die DNA-Untersuchung verhandelt. So wurden O. J. Simpsons DNA-Spuren und ein blutiger Handschuh am Tatort sichergestellt.
Der als didaktischer Höhepunkt beschriebene Bericht der Firma Cellmark Diagnostics, die mit der Typisierung der Analyse beauftragt wurde, fand kaum Zustimmung. Prozessbeobachter berichteten, dass es den Geschworenen kaum möglich war dem elementaren Teil der Beweisaufnahme und dem Bericht über die DNA-Typisierungsergebnisse zu folgen. Im Oktober 1995 wurde O. J. Simpson vom Vorwurf der Anklage des zweifachen Mordes freigesprochen. In einem späteren Zivilverfahren wurde er aber für schuldig befunden und dazu verurteilt, den Hinterbliebenen insgesamt US$ 33,5 Millionen Schmerzensgeld zu zahlen. In den folgenden Jahren machte er mehrfach Schlagzeilen wegen Körperverletzungen und Steuerschulden in Millionenhöhe. Nachdem Simpson 2007 verdächtigt wurde, gemeinsam mit Komplizen in das Palace Station Casino in Las Vegas eingedrungen zu sein und einen Sammler von Fan-Artikeln unter Waffegewalt gezwungen zu haben, "gestohlene persönliche Gegenstände" herauszugeben, wurde er am 16. September 2007 erneut zur Untersuchung inhaftiert. Anfang Oktober 2008 wurde er für schuldig befunden und am 5. Dezember 2008 wegen bewaffneten Raubüberfalls und Geiselnahme zu maximal 33 Jahren Haft verurteilt. 2010 legte Simpson erstmals Berufung ein, 2017 wurde er aus der Haft entlassen.
O.J. Simson starb am 10. April 2025 in Las Veags.